甘糖酯与全反式维甲酸合用防治APL并发DIC疗效观察
作者：宋红霞 王福安 于全军
单位：宋红霞 王福安 于全军(威海市文登中心医院血液内科， 威海 264400)
关键词：甘糖酯，全反式维甲酸，急性早幼粒细胞白血病，弥散性血 管内凝血
中国海洋药物000612 摘 要 甘糖酯与全反式维甲酸(ATRA)合用治疗急性早幼粒细胞白血 病(APL)20例，完全缓解率90%，较单用ATRA治疗可明显降低ATRA诱导分化治疗中弥散性血管 内凝血(DIC)的发生率及与DIC相关的死亡率。
THERAPEUTIC OBSERVATION OF COMBIN E USE PGMS AND ALL-TRANS RETINOIC ACID IN TREATING APL COMPLICATIED BY DIC
Song hongxia，Wang Fuan，Yu Quanjun
, http://www.100md.com
(Department of Internal medicine,Wendeng Central Hospital,Weihai 264400)
ABSTRACT 20 cases of acute promy elocytic leukemia (APL) were treated with drugs of all-trans retinoic acid (A TRA) and Proplylene glucol mannurate sulfate (PGMS).Complete Rem ission rate was 90%. Because of using Proplylene glucol mannurate sulfat e (PGMS), the rate of DIC and the rate of death were decreased.
KEY WORDS Acute promyelocytic leukemia, all-trans retinoic a cid, dissencinated intravascular coagulation,Proplylene glucol mannurate sulfate (PGMS).
, 百拇医药
甘糖酯是一种低分子多糖类海洋药物，具有温和的抗凝作用和较好的抗血栓作用。我院1994 年5月～1999年5月，采用甘糖酯与全反式维甲酸(ATRA)合用治疗急性早幼粒细胞白血病(APL )20例疗效满意，现总结如下。
1 材料和方法
1.1 临床材料
37例APL患者均系我院血液内科住院病人，初治患者35例，复治2例，M3a 21例，M 3b 16例，男22例，女15例，年龄20～56岁，中位(M)年龄42岁。全部病例均符合1986年9 月20日全国白血病分类分型讨论会提出的诊断标准[1]。所用甘糖酯均系青岛第三 制药厂生产。全部病历随机分成两组：
治疗组20例，确诊后采用甘糖酯与ATRA合用治疗，其中M3a 13例，M3b 7例， 治疗前并发DIC者5例(25%)，并发感染者6例(30.00%)。
, 百拇医药
对照组17例，单用ATRA治疗，其中M3a 9例，M3b 8例，治疗前并发DIC者4例(2 3.53%)，并发感染者5例(29.50%)。
治疗前两组血象、骨髓象检查无明显差异(P>0.05)(见表1)。D IC诊断按1994年第五届中华血液学会全国血栓与止血学术会议有关DIC的诊断标准[2 ]。
表1 37例APL血象及骨髓象检查结果
治疗组( n=20)
对照组(n=17)
血红蛋白(g.L-1)
白细胞(1×109.L-1)
, 百拇医药
血小板(1×109.L -1)
骨髓早幼粒细胞(%)
42.0～98.0(M62.0)
0.8～49.6(M12.3)
12.0～66.0(M23.0)
47.0～ 95.0(M78.0)
45.0～106.0(M66.0)
1.0～56.2(M10.2)
10.0～72.0(M25.0)
45.5～9 6.0(M80.0)
, http://www.100md.com
注：P>0.05 vs 对照组
1.2 治疗方法
37例患者确诊后均常规进行血浆纤维蛋白原(FI)、凝血酶原时间(PT)、3P试验及D-二聚体 的检测，并常规给予ATRA诱导分化治疗，剂量60mg.d-1，分3次口服，个别病例因 治疗中出现明显的高白细胞血症及不能耐受维甲酸的其它副作用而将剂量减至20～40mg.d -1。治疗组治疗前无并发DIC者，同时给予甘糖酯治疗，剂量300mg.d-1 ，分3次口服；治疗前并发DIC者，甘糖酯增加至600mg.d-1，DIC纠正后甘糖酯减 量为300mg.d-1，甘糖酯治疗时间21d，本组病例未加肝素等抗凝药及抗纤溶药。 对照组治疗前及治疗中并发DIC者，加肝素50～100mg.d-1，分2次 静脉推注，合并纤溶亢进者，加用6-氨基己酸12g.d-1，分2次静滴，DIC纠正后 停用上述药物。2组病例在ATRA诱导分化治疗过程中，凡周围血象白细胞总数大于50×10 9.L-1者，均加用DA方案化疗，即柔红霉素(DNR)20mg.d-1，静脉推 注，1～3d，阿糖胞苷(Ara-c)10mg.d-1静脉滴注，第1～7天；2组病例并发感染 者均加用抗生素治疗；并发严重出血者，输注新鲜全血或浓缩血小板。2组治疗期间均定时 复查PT、3P试验、D-二聚体、FI。
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1.3 疗效评定
APL按1987年11月全国的白血病化学治疗讨论会制定的疗效标准，DIC参照国内疗效标准 [2]。
2 结果
治疗组20例APL患者18例完全缓解(Complete remission, CR)，CR率为90%；对照组17例中12 例CR，CR率为70.6%。两组比较有显著差异(P<0.05)。
治疗组治疗前未并发DIC者15例，在ATRA诱导分化治疗过程中无1例发生DIC；对照组治疗前 无并发DIC者13例，4例治疗过程中并发DIC，分别于应用ATRA后第2、3、5、6天并发DIC，占 30.76%。两组比较有显著差异(P<0.05)。
治疗组死亡2例，占10%，1例死于金葡球菌败血症，另1例因DIC未纠正，死于颅内出 血；对照组死亡4例，占23.5%，1例死于霉菌性肺内感染，其余3例均系DIC未纠正，2例死 于颅内出血，1例死于急性肾功能衰竭。治疗组死于DIC者占5%，对照组死于DIC者占17.64% ，两组比较有显著差异(P<0.05)。
, 百拇医药
治疗组并发DIC患者存活4例，其DIC有关指标恢复时间平均8.25d(分别为5、6、8、14d)； 对照组合并DIC者存活5例，有关DIC指标恢复时间平均8.4d(分别为5、6、8、10、13d)。两 组比较无明显差异(P>0.05)。
治疗组并发DIC者平均每例输全血和浓缩血小板的量分别为1200mL和10u，对照组分别为14 00mL和12u，两组比较无明显差异。而无并发DIC者两组每例平均输全血或浓缩血小板量也 无明显差异(P>0.05)。
3 讨论
以往的研究已经表明，在APL的发病早期，即存在着止凝血障碍，血液呈高凝状态，表现为 隐匿的血管内凝血，但尚未达到DIC的诊断标准，此时称为APL的DIC前状态[3]。 当各种因素致急性早幼粒白血病细胞破坏增多，血液中促凝物质的负荷量达到一定程度时， 微循环内即广泛形成微血栓致DIC的发生。ATRA诱导急性早幼粒白血病细胞向正常成熟细胞 分化，明显降低了APL患者DIC的发生率，提高CR率。但在ATRA诱导分化治疗APL的早期死亡 率约11.0%，其中DIC颅内出血约占早期死亡率的70.0%。Dombret发现ATRA抑制原 发性纤溶的作用较其减低促凝活性的作用要迅速，治疗5d后血浆纤维蛋白原含量即恢复，纤 溶激活的指标得以纠正，而反映凝血酶活性的F1+2和TAT等指标直至14d才趋于正常[ 4]。Forjaz等亦观察到应用ATRA时原发性纤溶可在5 d内得以纠正，而DIC倾向和非特异性蛋白酶作用时间则较长(约2～3周)，因而 ATRA诱导分化治疗早期血液的高凝状态，是引起APL并发DIC的主要原因，而DIC是引起APL患 者早期死亡的主要原因。因此，纠正APL早期的高凝状态，防治DIC是提高APL疗效、预防早 期死亡的一项关键措施。我们采用ATRA与甘糖酯合用治疗APL 20例，CR率为90.0%，其疗 效高于单用ATRA治疗的对照组(CR为70.6%)。治疗组在治疗期间无1例发生DIC，明显低 于不用甘糖酯 组。此外，在APL并发DIC时，甘糖酯与肝素纠正DIC的各项指标恢复时间基本一致。上述结 果表明，甘糖酯与ATRA合用治疗APL可减轻或预防DIC的发生，对防治DIC确有疗效，机理除 与ATRA可改善APL患者出凝血异常及纤溶功能外，还在于甘糖酯是一种带有较多副电荷的酸 性多糖，可与抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)分子碱性氨基酸结合，使AT-Ⅲ分子构象改变，形成有 活性的AT-Ⅲ，被激活的AT-Ⅲ能有效地与凝血酶结合使其失活，并与凝血系统中其它因子 结合，抑制其活性，从而产生抗凝血效应。再者，与甘糖酯有较好的抗血 栓作 用[5]也有关。已有报道，在ATRA治疗过程中，有少数APL患者出现不同程度的血 栓倾向，甘糖酯与ATRA合用可逐步纠正ATRA诱导分化治疗早期血液的高凝 状态，调整凝血与抗凝之间的平衡，从而达到预防DIC的发生。
, 百拇医药
自1999年5月至今，我院血液内科又收治3例APL患者，均采用甘糖酯与全反式维甲酸合用进 行治疗，其中1例治疗前合并DIC，经采用上述方法治疗，DIC纠正，其余两例治疗过程中均 未发生DIC，3例均获完全缓解，目前仍在接受强化治疗。
参考文献
1，白血病分类分型讨论会.关于急性非淋巴细胞白血病分型的修改建议.中华血液学杂 志，1987，8：181
2，张之南：血液病诊断及疗效标准.天津：天津科学技术出版社，1991，319～321
3，赵维莅.急性早幼粒细胞白血病出血机制和诊治措施.临床血液学杂志，1998，11(2)： 93
4，Dombret H, Scrobohaci ML, Daniel MT et al. In vivothrombin an d plasmin activities in patients with acute promyelocytic leukemia.effects of a ll-transretinoic acid therapy. Leukemic, 1995,9:19
5，姜国辉.甘糖酯的抗血栓作用及其作用机理.中国海洋药物，1994，13(1)：6
(收稿日期：2000-02-11), 百拇医药
单位：宋红霞 王福安 于全军(威海市文登中心医院血液内科， 威海 264400)
关键词：甘糖酯，全反式维甲酸，急性早幼粒细胞白血病，弥散性血 管内凝血
中国海洋药物000612 摘 要 甘糖酯与全反式维甲酸(ATRA)合用治疗急性早幼粒细胞白血 病(APL)20例，完全缓解率90%，较单用ATRA治疗可明显降低ATRA诱导分化治疗中弥散性血管 内凝血(DIC)的发生率及与DIC相关的死亡率。
THERAPEUTIC OBSERVATION OF COMBIN E USE PGMS AND ALL-TRANS RETINOIC ACID IN TREATING APL COMPLICATIED BY DIC
Song hongxia，Wang Fuan，Yu Quanjun
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(Department of Internal medicine,Wendeng Central Hospital,Weihai 264400)
ABSTRACT 20 cases of acute promy elocytic leukemia (APL) were treated with drugs of all-trans retinoic acid (A TRA) and Proplylene glucol mannurate sulfate (PGMS).Complete Rem ission rate was 90%. Because of using Proplylene glucol mannurate sulfat e (PGMS), the rate of DIC and the rate of death were decreased.
KEY WORDS Acute promyelocytic leukemia, all-trans retinoic a cid, dissencinated intravascular coagulation,Proplylene glucol mannurate sulfate (PGMS).
, 百拇医药
甘糖酯是一种低分子多糖类海洋药物，具有温和的抗凝作用和较好的抗血栓作用。我院1994 年5月～1999年5月，采用甘糖酯与全反式维甲酸(ATRA)合用治疗急性早幼粒细胞白血病(APL )20例疗效满意，现总结如下。
1 材料和方法
1.1 临床材料
37例APL患者均系我院血液内科住院病人，初治患者35例，复治2例，M3a 21例，M 3b 16例，男22例，女15例，年龄20～56岁，中位(M)年龄42岁。全部病例均符合1986年9 月20日全国白血病分类分型讨论会提出的诊断标准[1]。所用甘糖酯均系青岛第三 制药厂生产。全部病历随机分成两组：
治疗组20例，确诊后采用甘糖酯与ATRA合用治疗，其中M3a 13例，M3b 7例， 治疗前并发DIC者5例(25%)，并发感染者6例(30.00%)。
, 百拇医药
对照组17例，单用ATRA治疗，其中M3a 9例，M3b 8例，治疗前并发DIC者4例(2 3.53%)，并发感染者5例(29.50%)。
治疗前两组血象、骨髓象检查无明显差异(P>0.05)(见表1)。D IC诊断按1994年第五届中华血液学会全国血栓与止血学术会议有关DIC的诊断标准[2 ]。
表1 37例APL血象及骨髓象检查结果
治疗组( n=20)
对照组(n=17)
血红蛋白(g.L-1)
白细胞(1×109.L-1)
, 百拇医药
血小板(1×109.L -1)
骨髓早幼粒细胞(%)
42.0～98.0(M62.0)
0.8～49.6(M12.3)
12.0～66.0(M23.0)
47.0～ 95.0(M78.0)
45.0～106.0(M66.0)
1.0～56.2(M10.2)
10.0～72.0(M25.0)
45.5～9 6.0(M80.0)
, http://www.100md.com
注：P>0.05 vs 对照组
1.2 治疗方法
37例患者确诊后均常规进行血浆纤维蛋白原(FI)、凝血酶原时间(PT)、3P试验及D-二聚体 的检测，并常规给予ATRA诱导分化治疗，剂量60mg.d-1，分3次口服，个别病例因 治疗中出现明显的高白细胞血症及不能耐受维甲酸的其它副作用而将剂量减至20～40mg.d -1。治疗组治疗前无并发DIC者，同时给予甘糖酯治疗，剂量300mg.d-1 ，分3次口服；治疗前并发DIC者，甘糖酯增加至600mg.d-1，DIC纠正后甘糖酯减 量为300mg.d-1，甘糖酯治疗时间21d，本组病例未加肝素等抗凝药及抗纤溶药。 对照组治疗前及治疗中并发DIC者，加肝素50～100mg.d-1，分2次 静脉推注，合并纤溶亢进者，加用6-氨基己酸12g.d-1，分2次静滴，DIC纠正后 停用上述药物。2组病例在ATRA诱导分化治疗过程中，凡周围血象白细胞总数大于50×10 9.L-1者，均加用DA方案化疗，即柔红霉素(DNR)20mg.d-1，静脉推 注，1～3d，阿糖胞苷(Ara-c)10mg.d-1静脉滴注，第1～7天；2组病例并发感染 者均加用抗生素治疗；并发严重出血者，输注新鲜全血或浓缩血小板。2组治疗期间均定时 复查PT、3P试验、D-二聚体、FI。
, http://www.100md.com
1.3 疗效评定
APL按1987年11月全国的白血病化学治疗讨论会制定的疗效标准，DIC参照国内疗效标准 [2]。
2 结果
治疗组20例APL患者18例完全缓解(Complete remission, CR)，CR率为90%；对照组17例中12 例CR，CR率为70.6%。两组比较有显著差异(P<0.05)。
治疗组治疗前未并发DIC者15例，在ATRA诱导分化治疗过程中无1例发生DIC；对照组治疗前 无并发DIC者13例，4例治疗过程中并发DIC，分别于应用ATRA后第2、3、5、6天并发DIC，占 30.76%。两组比较有显著差异(P<0.05)。
治疗组死亡2例，占10%，1例死于金葡球菌败血症，另1例因DIC未纠正，死于颅内出 血；对照组死亡4例，占23.5%，1例死于霉菌性肺内感染，其余3例均系DIC未纠正，2例死 于颅内出血，1例死于急性肾功能衰竭。治疗组死于DIC者占5%，对照组死于DIC者占17.64% ，两组比较有显著差异(P<0.05)。
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治疗组并发DIC患者存活4例，其DIC有关指标恢复时间平均8.25d(分别为5、6、8、14d)； 对照组合并DIC者存活5例，有关DIC指标恢复时间平均8.4d(分别为5、6、8、10、13d)。两 组比较无明显差异(P>0.05)。
治疗组并发DIC者平均每例输全血和浓缩血小板的量分别为1200mL和10u，对照组分别为14 00mL和12u，两组比较无明显差异。而无并发DIC者两组每例平均输全血或浓缩血小板量也 无明显差异(P>0.05)。
3 讨论
以往的研究已经表明，在APL的发病早期，即存在着止凝血障碍，血液呈高凝状态，表现为 隐匿的血管内凝血，但尚未达到DIC的诊断标准，此时称为APL的DIC前状态[3]。 当各种因素致急性早幼粒白血病细胞破坏增多，血液中促凝物质的负荷量达到一定程度时， 微循环内即广泛形成微血栓致DIC的发生。ATRA诱导急性早幼粒白血病细胞向正常成熟细胞 分化，明显降低了APL患者DIC的发生率，提高CR率。但在ATRA诱导分化治疗APL的早期死亡 率约11.0%，其中DIC颅内出血约占早期死亡率的70.0%。Dombret发现ATRA抑制原 发性纤溶的作用较其减低促凝活性的作用要迅速，治疗5d后血浆纤维蛋白原含量即恢复，纤 溶激活的指标得以纠正，而反映凝血酶活性的F1+2和TAT等指标直至14d才趋于正常[ 4]。Forjaz等亦观察到应用ATRA时原发性纤溶可在5 d内得以纠正，而DIC倾向和非特异性蛋白酶作用时间则较长(约2～3周)，因而 ATRA诱导分化治疗早期血液的高凝状态，是引起APL并发DIC的主要原因，而DIC是引起APL患 者早期死亡的主要原因。因此，纠正APL早期的高凝状态，防治DIC是提高APL疗效、预防早 期死亡的一项关键措施。我们采用ATRA与甘糖酯合用治疗APL 20例，CR率为90.0%，其疗 效高于单用ATRA治疗的对照组(CR为70.6%)。治疗组在治疗期间无1例发生DIC，明显低 于不用甘糖酯 组。此外，在APL并发DIC时，甘糖酯与肝素纠正DIC的各项指标恢复时间基本一致。上述结 果表明，甘糖酯与ATRA合用治疗APL可减轻或预防DIC的发生，对防治DIC确有疗效，机理除 与ATRA可改善APL患者出凝血异常及纤溶功能外，还在于甘糖酯是一种带有较多副电荷的酸 性多糖，可与抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)分子碱性氨基酸结合，使AT-Ⅲ分子构象改变，形成有 活性的AT-Ⅲ，被激活的AT-Ⅲ能有效地与凝血酶结合使其失活，并与凝血系统中其它因子 结合，抑制其活性，从而产生抗凝血效应。再者，与甘糖酯有较好的抗血 栓作 用[5]也有关。已有报道，在ATRA治疗过程中，有少数APL患者出现不同程度的血 栓倾向，甘糖酯与ATRA合用可逐步纠正ATRA诱导分化治疗早期血液的高凝 状态，调整凝血与抗凝之间的平衡，从而达到预防DIC的发生。
, 百拇医药
自1999年5月至今，我院血液内科又收治3例APL患者，均采用甘糖酯与全反式维甲酸合用进 行治疗，其中1例治疗前合并DIC，经采用上述方法治疗，DIC纠正，其余两例治疗过程中均 未发生DIC，3例均获完全缓解，目前仍在接受强化治疗。
参考文献
1，白血病分类分型讨论会.关于急性非淋巴细胞白血病分型的修改建议.中华血液学杂 志，1987，8：181
2，张之南：血液病诊断及疗效标准.天津：天津科学技术出版社，1991，319～321
3，赵维莅.急性早幼粒细胞白血病出血机制和诊治措施.临床血液学杂志，1998，11(2)： 93
4，Dombret H, Scrobohaci ML, Daniel MT et al. In vivothrombin an d plasmin activities in patients with acute promyelocytic leukemia.effects of a ll-transretinoic acid therapy. Leukemic, 1995,9:19
5，姜国辉.甘糖酯的抗血栓作用及其作用机理.中国海洋药物，1994，13(1)：6
(收稿日期：2000-02-11), 百拇医药